No início de 1892 os produtores de erva-mate do sul do Pantanal sentiram necessidade de criar um porto fluvial para centralizar o escoamento da produção. Depois de escolherem o local (a 50 km da montante do rio Apa, no rio Paraguai), a iniciativa do projeto sob responsabilidade de Antônio Alves Corrêa, passou para a fazenda Três Barras, de propriedade do major Boaventura da Mota, que teve 3600 há expropriados para integrar o povoado. No local foi construído o Porto Fluvial Murtinho, local que deu origem a cidade.

A Companhia Mate Laranjeira foi fundada em 25 de julho de 1883 (depois de obter uma concessão governamental em 1882) por Thomas Larangeira, que trouxe do Rio Grande do Sul trabalhadores experientes no preparo da erva-mate, planta abundante na região de Porto Murtinho, sul do Mato Grosso.

Seus sócios eram Joaquim Murtinho e seu irmão, políticos e economistas. No início, a produção saía em carretas puxadas a bois, entrando pelo Paraguai até a cidade de Concepcion, onde eram embarcadas para Buenos Aires. A partir de 1892, a erva passa a ser embarcada num porto construído pela empresa, Porto Murtinho, origem da atual cidade sulmatogrossense.

A erva produzida descia ainda por carretas de bois por 360 km até atingir a localidade de São Roque. Tanto Porto Murtinho quanto São Roque foram construídas em terras da Fazenda Três Barras, compradas pela empresa com essa finalidade. Dali seguiam por terra até Porto Murtinho e eram embarcadas para seguir pelo rio Paraguai abaixo.

As oficinas da empresa em Ponta Porã passaram a produzir chatas para a navegação em 1910, e também produzia as carretas. De São Roque para Porto Murtinho o caminho era feito por uma ferrovia de 22 km e bitola de 75 cm. Aliás, mesmo a extensão da ferrovia é dúbia: enquanto Campestrini e Guimarães falam em 22 km, o Álbum Gráfico de 1914 fala em 22 e em 25 km, em pontos diferentes do livro.

Em setembro de 1911 foi criado o município, em 1919 tornou-se comarca e em 1929 tornou-se cidade. Em 1943 fez parte do Território Federal de Ponta Porã, extinto em 1946. Em 1982 a cidade foi atingida por uma grande enchente, problema este resolvido três anos depois com a construção de um dique de contenção.

Em 1913, já estava operando. No entanto, Porto Murtinho já não era mais porto exportador de mate: este já estava sendo embarcado pelos rios Iguatemi, Amambaí e Ivinhema, que eram direta ou indiretamente afluentes do rio Paraná. O rio Amambaí desaguava no Paraná em frente à cidade de Guaíra, nas proximidades das Sete Quedas. Ali a Mate Larangeira construiu uma outra ferrovia que passou a operar em 1917.

Com a exportação de mate pelo rio Paraná, a ferrovia São Roque-Porto Murtinho passou a transportar outros materiais também produzidos pela empresa e até produtos de armazéns localizados em São Roque, como couro. Até 1958 a ferrovia continuava operando: nesse ano, um dos produtos transportados eram as toras de madeira que vinham dos quebrachais da empresa até a usina da Floresta Brasileira S. A., em Porto Murtinho, para a produção de tanino. No final de 1956, essa empresa comprou 2 locomotivas diesel para dar mais rapidez aos transportes. Não sei, realmente, até quando a ferrovia seguiu operando. Há indicações (vagas) de que, em 1971, os trens ainda estariam em operação.

Uma das atividades mais representativas de Porto Murtinho é a agropecuária, além da exploração do quebracho (de onde se extrai o tanino). Porto Murtinho passou por um período de prosperidade na época do ciclo da erva-mate. A cidade também tem sua riqueza mineral lastreada principalmente na cal de pedra.

O turismo de pesca é a sua principal atividade econômica. O trecho do Rio Paraguai em Porto Murtinho é um dos mais piscosos do Brasil, sendo por isso a pesca, além da fauna e flora, é o principal atrativo da cidade. Dali partem vários barcos com pescadores e turistas.